《十二谭》是根据尼罗的著名民国原著小说《民国妖闻录》改编而来的，这部剧有很多的小故事组成和聊斋有些相似，里面讲述的故事都是以妖怪为主。在这个故事中，主线就是女主想要男主的妖精内丹，因为在十多年前，女主被男主所伤，不得不变回原形呆在石棺里面保命。
可没有想到女主在回到原形以后，男主不想放她走了，两个人一个追一个逃，度过了上千年。男主的身份其实很不简单，他是一个隐居在租界里面的男人，他的印章一枚难求，没有人知道他的身世是怎样的，也没有人知道他是哪里来，只知道在这里他就是一切，也是所有东西的主宰。
男主的目的就是集齐遗落在各地的八个印章，因为只有这样，他才算完成了自己诞生以来唯一的目标，也才能够成功渡劫。可是和女主相处的过程中却被女主发现，原来男主是女娲补天时留下来的神石所化，女主以为抓到了男主的把柄，可是却没有想到男主是故意将这些事情透露给她的。
不仅如此，女主的年龄也比男主要大上许多，二人是前卫的姐弟恋，在数千年前二人就有着不少的和纠葛，女主一直在想尽办法躲着男主，可是因为上天安排的缘分，所以无论怎样躲避，二人最后都会走到一起。围绕着男主和女主的生活，不同类型的妖怪也粉墨登场，发生了很多有意思的事情。
女主喜欢去帮助那些不谙世事的小妖怪，哪怕是一个小狸猫她也会帮助，而男主的身边却总是围绕着一群不安好心的人，他们想要利用男主去完成自己的事情。不过男主是一个很聪明的人，他总是能够立刻识破别人的阴谋，也一直在保护着女主，最后两个人之间有了感情，成功走到了一起。
